2022 개정 교육과정 연계 온디바이스 시스템생물학·합성대사공학 STEM 시리즈 #67

전유전체 대사 네트워크 플럭스 균형 분석(FBA) 오버플로우 제어 서보 엔진

화학량론 행렬 정체 상태($\mathbf{S}\mathbf{v}=\mathbf{0}$) 기반 아세테이트 축적 억제 및 0-Alloc C# 바이오리액터 급전 제어 루프

ZeliDesk 시스템생물학·스마트바이오팀 합성대사설계·정밀바이오리액터 분과

2026년 9월 12일

1. 유전체 규모 대사 모델(GEM) 플럭스 균형(FBA) 및 오버플로우 수리 모델

$M$개의 대사물질과 $N$개의 생화학 반응 플럭스 벡터 $\mathbf{v}$로 구성된 대사 네트워크는 유사 정체 상태(Quasi-Steady State)에서 화학량론 행렬(Stoichiometric Matrix) $\mathbf{S}$에 의해 다음과 같은 질량 보존식을 만족합니다:

세포의 목표 목적 함수인 바이오매스 생성 플럭스 $v_{biomass}$의 극대화 문제는 다음과 같은 선형 계획법(LP)으로 정식화됩니다:

포도당 비소비율 $q_s$가 호흡 한계 용량 $q_s^{crit}$을 초과하면 피루브산(Pyruvate)이 아세틸-CoA로 완전히 유입되지 못하고 포스포트랜스아세틸라아제(Pta)-아세테이트 키나아제(AckA) 경로를 통해 초산으로 오버플로우됩니다:

서보 제어 루프는 호흡 지수(Respiratory Quotient, $RQ = \text{CER}/\text{OUR}$)를 실시간 추적하여 $RQ > 1.05$로 상승하는 순간 글루코스 피딩 펌프를 감속시켜 아세테이트 축적을 원천 차단합니다.

2. 0-Alloc C# 스택 기반 대사 플럭스 오버플로우 억제 서보

바이오리액터 DO, 배기가스 CO2/O2 분압으로부터 비생장속도와 대사 분기점을 추정하고 급전량을 제어하는 ref struct 엔진입니다.

using System;
using System.Runtime.CompilerServices;

namespace ZeliDesk.Stem.SystemsBiology
{
    public readonly ref struct BioreactorTelemetry
    {
        public readonly double DissolvedOxygenPercent;
        public readonly double CarbonDioxideEvolutionRateMmolPerLH;
        public readonly double OxygenUptakeRateMmolPerLH;
        public readonly double BiomassConcentrationGPerL;
        public readonly double BrothVolumeLiters;

        [MethodImpl(MethodImplOptions.AggressiveInlining)]
        public BioreactorTelemetry(double doPercent, double cer, double our, double biomass, double volume)
        {
            DissolvedOxygenPercent = doPercent;
            CarbonDioxideEvolutionRateMmolPerLH = cer;
            OxygenUptakeRateMmolPerLH = our;
            BiomassConcentrationGPerL = biomass;
            BrothVolumeLiters = volume;
        }
    }

    public readonly ref struct FeedingControlResult
    {
        public readonly double RespiratoryQuotient;
        public readonly double TargetGlucoseFeedRateMlPerH;
        public readonly double EstimatedSpecificGrowthRateMu;
        public readonly bool IsOverflowMetabolismDetected;

        [MethodImpl(MethodImplOptions.AggressiveInlining)]
        public FeedingControlResult(double rq, double feedRate, double mu, bool isOverflow)
        {
            RespiratoryQuotient = rq;
            TargetGlucoseFeedRateMlPerH = feedRate;
            EstimatedSpecificGrowthRateMu = mu;
            IsOverflowMetabolismDetected = isOverflow;
        }
    }

    public ref struct MetabolicFluxOverflowServo
    {
        private const double TargetMuHInv = 0.18; // 최적 비생장속도 (h^-1)
        private readonly double _glucoseStockConcentrationGPerL;
        private readonly double _kpFeed;
        private double _prevBiomass;

        [MethodImpl(MethodImplOptions.AggressiveInlining)]
        public MetabolicFluxOverflowServo(double glucoseStockGpl, double kp)
        {
            _glucoseStockConcentrationGPerL = glucoseStockGpl;
            _kpFeed = kp;
            _prevBiomass = 0.0;
        }

        [MethodImpl(MethodImplOptions.AggressiveInlining)]
        public FeedingControlResult Step(in BioreactorTelemetry telemetry, double dt)
        {
            // 1. 호흡 지수 (RQ = CER / OUR) 연산
            double our = Math.Max(0.1, telemetry.OxygenUptakeRateMmolPerLH);
            double cer = telemetry.CarbonDioxideEvolutionRateMmolPerLH;
            double rq = cer / our;

            // 2. 비생장속도 mu 추정: mu = Y_x/o * OUR / Biomass
            double muEst = (0.018 * our) / Math.Max(0.5, telemetry.BiomassConcentrationGPerL);

            // 3. 오버플로우 대사(Crabtree 효과) 감지: RQ > 1.08 또는 DO < 15%
            bool isOverflow = (rq > 1.08) || (telemetry.DissolvedOxygenPercent < 15.0);

            // 4. 지수 급전 기본 유량 계산: F = (mu * X * V) / (S_in * Y_x/s)
            double baseFeedMlPerH = ((TargetMuHInv * telemetry.BiomassConcentrationGPerL * telemetry.BrothVolumeLiters)
                                    / (_glucoseStockConcentrationGPerL * 0.5)) * 1000.0;

            // 5. RQ 및 DO 기반 적응형 보정 (오버플로우 시 피딩 감속)
            double correctionFactor = 1.0;
            if (isOverflow)
            {
                correctionFactor = Math.Max(0.2, 1.0 - _kpFeed * (rq - 1.0));
            }
            else if (telemetry.DissolvedOxygenPercent > 45.0 && rq < 0.98)
            {
                correctionFactor = 1.15; // 탄소원 기아 상태, 피딩 증속
            }

            double finalFeedRate = baseFeedMlPerH * correctionFactor;

            return new FeedingControlResult(rq, finalFeedRate, muEst, isOverflow);
        }
    }
}

3. 교육적 가치 및 중고교 실험 시뮬레이션 적용